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Revista Guayana Moderna
ISSN: 2443-5658
MODELADO DEL CONTROL DE LA REGULACIÓN DE
GLUCOSA
Sergio Velásquez
*
Ronny Velásquez**
Jesús Piñero***
Miguel Leyton****
Ángel
Custodio
*****
RESUMEN
En este artículo se introduce el problema de regulación de glucosa en
pacientes
diabéticos.
El problema pretende atacarse desde una perspectiva de sistemas de control,
donde
la
variable medida es la glucosa en el paciente y la variable controlada son la
infusiones
subcutáneas de insulina. Diferentes formulaciones de insulina son analizadas, las cuales
dan
lugar a diferentes estrategias de control. Sin embargo, el objetivo general de todas
ellas
es
mantener la concentración de glucosa dentro de condiciones normales (70 120
mg/dl)
durante
las 24 hrs., y además evitar casos extremos tanto hipoglicemia o de
hiperglicemia. Con
el
objeto de mostrar las ventajas de un sistema automático de ajuste
de
dosificaciones,
simulaciones a lazo cerrado utilizando un modelo para un diabético tipo
1.
Palabras Clave: Diabetes, Biomedicina, Regulación de Glucosa modelos fisiológicos,
control en lazo cerrado, control PID.
*
Correo electrónico: sergiovelasquezg@gmail.com
**
Correo electrónico: ronnyvg@gmail.com
***
Correo electrónico: ernestopd@gmail.com
****
Correo electrónico: leytonmiguel@gmail.com
*****
Correo electrónico: cicunexpo@gmail.com
Recibido: 20-09-2013
Aprobado: 17-07-2014
http://guayanaweb.ucab.edu.ve/revistas-informes-ciepv.html
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Revista Guayana Moderna
ISSN: 2443-5658
INTRODUCCIÓN
La insulina secretada por las células del páncreas es
la
encargada de
promover la asimilación de glucosa por las
células
del organismo. De esta
manera, el páncreas provee una
tasa
basal de 22 mU/dl, la cual puede
aumentar para compensar
la
glucosa absorbida durante una ingesta de
alimentos [1].
Ahora,
en la ausencia de insulina (Diabetes Tipo 1), las
concentraciones
de glucosa en el organismo pueden elevarse
(hiperglicemia)
o
reducirse (hipoglicemia) de las condiciones
normales
(euglicemia). Este padecimiento al no ser tratado de
manera
adecuada
puede ocasionar diferentes complicaciones a
largo
plazo como:
retinopatía, neuropatía, nefropatía, y daño
de tejido.
Por otro lado, la insulina en el organismo puede no
ser
procesada de
manera adecuada (resistencia a la insulina) o
no
ser suficiente en
cantidad, o en ocasiones la glucosa
producida
por el hígado puede no estar
completamente regulada[2], lo
cual
también provoca concentraciones
altas de glucosa
(Diabetes
Tipo
2).
Esta última enfermedad, en ciertos pacientes se
atiende
solamente siguiendo un estricto régimen de ejercicio y dieta.
Sin
embargo,
en ocasiones puede también necesitarse
infusiones
externas de insulina,
pero en menor cantidad que para
diabéticos
tipo
1.
La diabetes mellitus tipo 2 es una de la enfermedades de
más
rápido
desarrollo en la sociedad moderna. La falta de
un
régimen de
ejercicio físico y los cambios en
costumbres
alimenticias han sido algunos
de los tantos factores que
han
favorecido el crecimiento de esta
enfermedad [3]. En
la
comunidad de control ha buscado atacar el
problema
de
regulación de glucosa desde su perspectiva. Dos estrategias
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ISSN: 2443-5658
se
vislumbran: (a) control basado en una bomba de infusión
que
provea
en tiempo real una taza de insulina variable, la
cual
pueda ser ajustada
por medio de un controlador que reciba
las
lecturas de un sensor
continuo, (b) control por medio de
un
esquema de múltiples infusiones
diarias de
insulina.
Dentro de la primera categoría, se tienen aportaciones
de
estrategias de control basadas en modelos de la
dinámica
glucosa-
insulina, buscando diseñar algoritmos robustos
que
puedan tolerar la posible
incertidumbre al tratar
diferentes
pacientes [4-
10].
Ahora, en los esquemas multidosis, diferentes
estrategias
también
se han sugerido buscando combinar diferentes clases
de
insulina para
recrear el comportamiento del páncreas,
y
optimizar la misma de
manera que se mantenga regulada
la
glucosa [11 -
13].
CARACTERÍSTICAS DINÁMICAS DE LOS DIFERENTES
TIPOS
DE
INSULINA
El páncreas en condiciones normales provee una
tasa
constante de
insulina (22 mU/dl), la cual se ve
incrementada
durante la ingesta de
alimentos [4]. Por lo tanto, idealmente
se
debe buscar imitar este
comportamiento en pacientes
diabéticos
a través de infusiones de insulina.
Ahora, asumiendo que
la
insulina es inyectada de manera subcutánea, el
proceso
de
absorción al torrente sanguíneo produce un retraso inherente,
es
decir el efecto de la infusión nunca podrá ser
inmediato.
93
Revista Guayana Moderna
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A. El ciclo metabólico
glucosa-insulina
Figura 1. Proceso de control no patológico de la glucosa
[7].
Los tres constituyentes más importantes en la
alimentación
de una
persona son los carbohidratos, las grasas y las
proteínas.
Cuando se realiza
una ingesta, de los nutrientes se obtiene
la
glucosa y esta depende
de la insulina para poder
ser
aprovechada por las
células.
La glucosa es el último eslabón de los
carbohidratos
ingeridos
y tiene tres destinos principales: almacenarse en
forma
de glucógeno en
hígado y músculos, convertirse en grasa o
ser
utilizada directamente [11].
En este sentido, el hígado es
el
único órgano productor de glucosa
ya que el
glucógeno
muscular se utiliza como fuente de energía en el
mismo músculo.
Por otra parte, la regulación glucémica natural tiene
por
objetivo
asegurar un perfecto equilibrio entre la producción
de
glucosa y su
consumo, donde las principales
hormonas
implicadas en el control son
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Revista Guayana Moderna
ISSN: 2443-5658
la insulina, el glucagón, la
hormona
del crecimiento, los glucocorticoides, la
adrenalina y la
tiroxina [10].
El principal órgano encargado de que se realice la
regulación
glucémica es el páncreas, es el responsable de la digestión de
las
grasas,
las proteínas y los carbohidratos de cadena
larga,
mediante enzimas
(función exocrina) y la regulación del
nivel
de glucosa sanguínea,
mediante el glucagón
(hormona
hiperglucemiante) y la insulina (hormona
hipoglucemiante),
un
esquema se muestra en la Figura
1[7].
En sujetos sanos tiene lugar un incremento de la
insulina
plasmática y de la glucemia después de una ingesta, esto es
lo
que se
conoce como estado
postprandial.
La concentración de insulina en la vena porta es
mu
y
superior a la de la circulación periférica. Estos cambios en
las
concentraciones de glucosa y de insulina a nivel portal
producen
en el
hígado la supresión de la producción de glucosa y
la
estimulación en la
síntesis de
glucógeno.
Tal es la capacidad metabólica del hígado que entre un
60%
y un
70% de los carbohidratos ingeridos se almacena en
los
tejidos hepático
y extrahepático, probablemente en forma
de
grasa y glucógeno,
mientras que el 30% o 40% restante
es
oxidado (consumido), ver
Figura 1.En algunos casos se
desea
que esta liberación sea más lenta de
lo normal. Por lo que
se
añade protamina o zinc, lo cual retrasa la
absorción y
la
actividad biológica de la insulina (American
Diabetes
Association 2002), (Dickerson 1999), con el objetivo
de
reproducir la taza
basal de insulina por el
páncreas.
95
Revista Guayana Moderna
ISSN: 2443-5658
En general, la insulina se divide en tres clases de acuerdo
a
su
origen: bovina, porcina y humana, y por la duración de
su
acción:
ultrarrápida (Lispro), rápida (Regular),
intermedia
(NPH), lenta y
ultralenta. (Dickerson 1999), (Flores et al.
1984).
Tabla- 1 Características de los diferentes tipos de
insulina
La Tabla 1 presenta las propiedades de liberación
de
diferentes tipos de insulina
humana.
Al respecto, Berger y Rodbard (1989) propusieron
un
modelo
para reproducir la dinámica de absorción de
insulina
para las
diferentes clases comerciales, donde se
plantea
modificar 3
parámetros del modelo de acuerdo a la clase
de
insulina. La Figura 1
muestra la evolución de la
concentración
de insulina en plasma después
de una infusión de 10 U
de
insulina Lispro, Regular, NPH, Lenta y
Ultralenta, utilizando
el
modelo de Berger y Rodbard
(1989).
Tipo
Acción
Horas
Inicio
Pico
Duración
Lispro
0.1-0.25
0.25-0.5
3-4
Regular
0.5-1
2-3
3-6
NPH
2-4
4-10
10-16
Lenta
3-4
4-10
16-24
Ultralenta
6-10
8-24
18-30
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TRATAMIENTO EN BASE A FORMULACIONES DE
INSULINA
Estudiando las propiedades de absorción de cada
insulina
(Tabla
1), se pueden sugerir varios regímenes
terapéuticos.
Figura 2. Evolución de la Concentración de Insulina
en
Plasma después de una
Infusión Subcutánea (10 U)
de
Insulina.
Analizando las costumbres comunes deben
entonces
considerase
tres alimentos por día, donde la
comida
(12:00-14:00 hrs.) es la
ingesta fuerte del día. Como
resultado
se sugieren estrategias de tres o dos
dosis diarias
programadas
antes de cada ingesta [5]. Debido los tiempos de
absorción,
se
sugiere programar las dosificaciones de insulina Lispro
15
minutos antes de la ingesta, y la insulina Regular de 30 a
45
minutos antes.
En todos los esquemas propuestos, el
objetivo
es proveer una alta
concentración de insulina durante
la
absorción post-prandial por medio de
una insulina de
acción
rápida (Lispro o Regular), en conjunto con una
concentración
constante a través de una insulina de lenta liberación
(NPH,
Lenta o
Ultralenta).
La dosificaciones pueden cuantificarse de manera
inicial
siguiendo
una proporción de 0.5 U/kg/dia por paciente
(APhA
Special Report 2001),
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(Dickerson 1999), (Flores et al.
1984).
Sin embargo, esta proporción debe
ajustarse a las
necesidades
de cada paciente, y en ocasiones debe
incrementarse debido
a
stress o alguna enfermedad. Por lo que se
propone un
sistema
de ajuste automático de dosificaciones utilizando
objetivos
de control
.
OBJETIVOS DE
CONTROL
El objetivo de control puede definirse a partir del rango
de
variación
para la concentración normal de glucosa (CNG)
en
un paciente
diabético.
El método de control en lazo cerrado debería de
mantener
la glucosa
en sangre dentro de unos niveles de seguridad
para
evitar así las
complicaciones de la diabetes, pero además se
ha
de mantener con la
menor variabilidad posible, con el
mayor
rechazo posible a las
perturbaciones (ingestas
de
carbohidratos) y sin influencia de las
incertidumbres
del
sistema metabólico sobre el diseño del controlador
(efectos
no
modelados). Pero existe una principal limitación de
la
propuesta del controlador y es el uso exclusivo de la
insulina
para mantener
la normoglucemia, que causa
descensos
“controlados” de la glucosa en
sangre, no existiendo
una
entrada al sistema que realice una subida
controlada de
glucosa
(como podría ser la hormona
glucagón).
98
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Figura 3. Modos de operación de una terapia con
insulina.
Arriba: lazo abierto
(OL). Centro: lazo semicerrado
(SCL).
Abajo: lazo cerrado
(FCL).
El objetivo principal de un método de control
metabólico
en lazo
cerrado que analice continuamente el nivel de
glucosa
(variable controlada)
y en función del mismo determine
las
dosis de insulina que ha de
administrar una bomba de
infusión
continua (acciones de control) para
conseguir
la
normoglucemia en un paciente con diabetes Tipo 1,
utilizando
para ello algoritmos utilizados en la Ingeniería de Control
de
Sistemas y
serán evaluados con algunos parámetros
que
puedan cuantificar la
calidad metabólica del control
y
demostrando en simulación la viabilidad
de un algoritmo
de
control metabólico en lazo cerrado aplicable en
escenarios
ambulatorios, es decir, que utilice la ruta subcutánea tanto
para
la medida de glucosa como para la administración de
insulina.
Figura 4. Esquema de Control con Actualización
de Dosificaciones
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SISTEMA EN LAZO
CERRADO
Por medio de la realización de esta investigación se
ha
planteado
el estudio de las consideraciones y
diversas
alternativas para lograr un
sistema que permita
monitorear
constantemente el nivel de glucosa en
plasma en pacientes
en
condiciones críticas, y posteriormente calcular una
dosis
adecuada de insulina a suministrar al mismo vía
intravenosa
manteniendo el nivel de glucosa en un rango entre 80 y
110
mg/dl
[1].
Figura 5. Diagrama de bloques con los elementos
que
conforman el sistema de
monitoreo continuo y control en
lazo
cerrado.
El sistema diseñado, no contempla perturbaciones
distintas
a la
alimentación del paciente como los
medicamentos
ingeridos. En la
Figura 5 se ilustra un diagrama de bloques
con
los elementos que
conforman el sistema de monitoreo
continuo
y control en lazo
cerrado.
A. La regulación reactiva
PID
El PID es un regulador ampliamente utilizado en
la
industria
por simplicidad, flexibilidad y fácil sintonizado,
que
no siempre necesita la
explicitación de un modelo ya
que
generalmente se utilizan reglas
empíricas. Un regulador
PID
puede modelar el sistema metabólico no
patológico, ya
que
describe la respuesta multifásica de la producción de
100
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insulina
por el páncreas a un cambio instantáneo de glucosa en
sangre,
situación que no identifica la absorción de glucosa
mediante
una ingesta.
La respuesta del controlador PID se compone de
la
suma de tres
componentes que reaccionan lentamente a
la
glucosa, inmediatamente a
la glucosa y/o a la velocidad
de
cambio de la glucosa (Steil, Panteleon &
Rebrin 2004, Steil
et
al. 2006, Steil, Rebrin & Mastrototaro 2006), en la
Figura 6
se
muestra de forma gráfica la
analogía.
Figura 6. Analogía entre la respuesta multifásica de
las
células- y las acciones
de control PID (Steil, Panteleon
&
Rebrin 2004, Steil et al. 2006, Steil, Rebrin &
Mastrototaro
2006)
El modo más efectivo de minimizar el error producido
por
el retardo
de la acción de la insulina es administrarla
cierto
tiempo antes de que se
produzca la ingesta. Esto es
imposible
cuando se diseña un algoritmo de
control que basa sus
acciones
exclusivamente en la medida de glucemia
observada en
un
momento dado, ya que la administración de insulina
siempre
será posterior a la ingesta pues el controlador no actuará
hasta
que los efectos de la absorción de carbohidratos empiecen
a
reflejarse
en las medidas de
glucemia.
El objetivo cuando el controlador trabaja en el modo
de
funcionamiento FCL (Full Closed Loop),es reducir el
tiempo
que transcurre
desde que se realiza la ingesta hasta que
el
algoritmo empieza a
101
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administrar insulina. En este trabajo
se
propone reducir ese tiempo
de respuesta mediante
un
estimador de ingestas que permita detectar
en una fase
más
temprana las elevaciones de las concentraciones de
glucemia
en
sangre.
Figura 7. Utilización de los modelos de insulina y
de
glucosa para la estimación
de la absorción de una
ingesta
En cualquier caso, siempre se estimará la ingesta con
un
momento
posterior a la ingesta real con lo que sigue sin
ser
posible anticipar la
insulina a la ingesta, pero se minimiza
el
desfase. El concepto de
estimador de ingestas
mediante
funciones inversas ya ha sido utilizado,
aunque con
modelos
más simples (Neatpisarnvanit, Boston 1999),
también ha
sido
utilizados algoritmos que intentan detectar la ingesta en su
fase
inicial (Dassau et al. 2008, Hyunjin et al.
2009).
Figura 8. Modelos de insulina y de glucosa para
la
estimación de la absorción
de una ingesta en
Simulink
.
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SIMULACIONES A LAZO CERRADO
Para efecto de ilustrar al lector las posibles ventajas de
un
sistema
con ajuste de dosificaciones, se realizan simulaciones
a
lazo cerrado
utilizando una estrategia de ajuste presentada
por
Campos-Delgado et al.
(2004), bajo los diferentes
esquemas
multidosis. Para este propósito, se
utilizó un modelo
no-lineal
de un paciente diabético tipo 1, el cual consta de
los
siguientes sub-sistemas:
x Modelo por compartimentos insulina-glucosa propuesto
por
Sorensen
(1985),
x Modelo de absorción de glucosa gástrica a partir de
ingestas,
medidas a través de su contenido de carbohidratos (Lehmann
y
Deutsch
1992).
x Modelo de absorción de insulina subcutánea
desarrollado
por
Berger y Rodbard
(1989)
Figura 9. Modelos de insulina para la estimación de la
absorción
de una ingesta en
Simulink
.
La Figura 5 muestra el diagrama de bloques del modelo
total
usado
en las simulaciones a lazo cerrado. El lector interesado
en
una referencia
detallada del modelo por compartimentos
del
diabético tipo 1, y su
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utilización con propósitos de control se
le
sugiere (Parker et al.
1999), (Parker et al.
2000),
(Ruiz-Velazquez et al. 2004). Las
simulaciones
numéricas
fueron realizadas en MATLAB/Simulink.
Figura 10. Modelos de insulina para la estimación de
la
absorción de una ingesta
en
Simulink
Considerando las mediciones de glucosa, la
desviación
diaria (J)
de la zona considerada como NNG (niveles
normales
la glucosa) es
implementada
como:
(1)
donde n es el número de mediciones por día (k) es la cantidad desviada de
la zona NNG, y se define como:
(2)
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donde
es una constante positiva que asigna un peso extra a los casos de
hipoglucemia. El límite superior de (k) fue extendido a 140 mg/dl para
reducir la sensibilidad del controlador.
El ajuste de los escalamientos se realiza al inicio de cada día usando:
(3)
donde ΔIr and
Iuitra son los decrementos / incrementos dados por el
controlador difuso externo. La expresión i — 1 se refiere al factor de
escalamiento anterior, e i al ajuste actual.
El algoritmo PID es en esencia un algoritmo de control proporcional-
integral-derivativo (PID). La ecuación general del algoritmo, utilizando la
notación usual, es:
(4)
En (4) uc(t) es la señal de comando que envía el controlador hacia el
elemento final de control, es el valor base del controlador, es la
señal de error que entra al controlador, es el termino proporcional del
algoritmo de control, es el termino integral del algoritmo de control y es
el termino derivativo del algoritmo de control.
De acuerdo con (3) la función de transferencia del controlador es:
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(5)
Este algoritmo básico puede tener, dependiendo de las necesidades
propias del proceso, alguna de las siguientes configuraciones: Proporcional
(P), Proporcional + Integral (PI) o Proporcional + Integral + Derivativo (PID).
A (4) se le conoce como PID ideal. Comparando (4) se tiene que:
Una expresión muy usada, similar a (4) que ayuda a
mejorar el modo derivativo en los controladores PID es:
(6)
El valor de (0.05< < 0.2) es un valor práctico y se elige el mejor
por ensayo y error.
La información usada por este controlador es la desviación diaria (J)
de 24 hrs. antes y de 48 hrs. antes (Jp), además los ajustes
lrp and
luitrap de
24 hrs. previas. La estrategia anterior es seleccionada para detectar
tendencias en el comportamiento de los niveles de glucosa Nótese en la
simulación de la Figura 11, el incremento en los niveles de glucosa
estimados para pacientes de Diabetes tipo I, para cada incrementos existe
una dosificación de insulina, mostrada en la figura 12, es necesario acotar
que en las figuras se muestran tiempos de establecimiento acorde con
tiempo de simulación; aun así; se nota la ventaja en el establecimiento de la
dosis ultralenta.
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0200 400 600 800 1000 1200
0.8
0.81
0.82
0.83
0.84
0.85
0.86
0.87
0.88
0.89
0200 400 600 800 1000 1200
0.055
0.0555
0.056
0.0565
0.057
0.0575
0.058
0.0585
0.059
0.0595
0.06
Figura 11. Curvas de Glucosa para una sola comida, en
el
organismo (Sub-
sistema
Glucosa)
En la Figura 12 observamos las curvas de respuesta
según
cada tipo
de infusión o dosis de insulina, Lispro (azul
oscuro),
Regular (verde),
Lenta (roja), Ultra Lenta
(Aguamarina),
llevando al paciente a set point
que esta en
0.056/0.057.
Figura 12. Curvas Respuesta Infusión de Insulina para una
sola
comida, en el
organismo (Sub-sistema
Glucosa)
Esto considerando una tasa de reabsorción de Glucosa
de
2.5, una
umbral de concentración de glucosa de 0.51 y una
tasa
de flujo de Glucosa
de
8400.
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050 100 150 200 250 300
0
2
4
6
8
10
12 x 104
050 100 150 200 250 300
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
El controlador fue implementados bajo la estructura
de
MATLAB
®
En la figura 13 se muestra la densidad de insulina usada
en
las dosis
usando el promedio de Welch, nótese que el
método
usado permite que el
termino más adecuado para referirnos a
él
sea el de multidosis, debido a las
dosis multiples que
se
suministran al paciente para logar el establecimiento
de
los
niveles de Glucosa, y la correcta proporción
Insulina/Glucosa.
Figura 13. Estimación de densidad de insulina usando
el
promedio de
Welch
La relación de la proporción Glucosa/Insulina en tiempo
de
simulación no real se muestra en la Figura 14, note como
la
proporción
de la relación máxima entre ambos es vista
como
aproximadamente cero
en la
simulación.
Figura 14. Relación de proporción
Glucosa-Insulina.
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100101102103
10-12
10-10
10-8
10-6
10-4
10-2
100
102
La figura 15 muestra la relación logarítmica de las
muestra
(Azul), en
cuadro comparativo con la Ganancia proporcional
de
la Glucosa (Roja),
Glucosa Insulina (verde) e
insulina (aguamarina).
Figura 15. Relación logarítmica de muestras y proporciones
de
ganancia Glucosa,
Glucosa/Insulina,
Insulina
CONCLUSIONES
El problema de control de glucosa en pacientes con
Diabetes
es un
problema complejo, que requiere la compensación
de
grandes
perturbaciones como la ingesta, ejercicio y estrés,
con
el peligro de inducir
hipoglucemias en caso de
sobre-actuación
del controlador; una gran
variabilidad intra-paciente, debida
en
parte a variaciones de la sensibilidad
insulínica producidas
por
los ritmos circadianos; grandes retardos tanto en
la
actuación
(de aproximadamente 2 horas) como en la medición
(5-15
minutos); errores de medición medios del orden del 15 %,
con
una gran
dispersión, y más significativos para glucemias
bajas;
y problemas
frecuentes de infusión irregular de insulina
por
fallos en la bomba. Así
pues, los desafíos son múltiples y
de
gran
calado.
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El modelo permite hacer un buen control de las variciones
de
la
glucosa en pacientes, se tiene en cuenta que la
información
presenta
incertidumbres (debido a lo particular de
cada
paciente). Se deben
considerar incertidumbres (ruidos
y/o
perturbaciones para efectos
electrónicos de simulación) en
los
parámetros tales como las sensibilidades
hepáticas y
periféricas
de la insulina, así como en los gramos de
carbohidratos de
una
comida, con el fin de controlar los efectos que
produce
una
terapia dada de insulina sobre la
glucemia.
Si suponemos variabilidad en cada paciente e
incertidumbre
en la
comida, puede conseguirse un control más seguro de
los
posibles
episodios de hiperglucemia y de
hipoglucemia
inducidos por la
terapia de insulina, consiguiendo una
reducción
del número de episodios
debido a esta
afección.
Actualmente, los métodos desarrollados se integran en
un
modelo
de avanzada basado en la ayuda a la decisión con
la
finalidad de obtener la
dosis de insulina modelo y el tiempo de
la
inyección, que permitan reducir al
mínimo el riesgo
de
hiperglucemias e hipoglucemias en pacientes con
diabetes
del
tipo
1.
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REFERENCIAS
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Dependent Diabetes Therapy", IEEE Engineering in Medicine and
Biology, 20(2001), 54— 64.
E.F. Camacho y C. Bordona, Model Predictive Control, Springer Verlag
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